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藥品審查

【統計】臨床試驗案期間分析之統計審查重點為何?

更新日期:2018-10-15  |  點閱次數 : 2748 次 

長期性、針對生命威脅性適應症之臨床試驗,較多採「群集逐次設計(group sequential design)」,並執行期間分析。執行期間分析可能是為療效或安全的緣故。一般而言,如僅為安全性監視,結果並不會導致提早停止試驗,則毋需於計畫書中載明停止試驗原則。若期間分析可能導致提早停止試驗,通常療效因素停止試驗之條件會比安全因素來得嚴苛。

審查考慮的重點包括:

  1. 期間分析的方法及原則
    例如提早停止試驗原則,若採用Lan-DeMets (1994)之alpha消耗函數(alpha spending function)方法,應於計畫書中載明期間分析的時間點及次數,以及alpha消耗函數類型(如,Pocock (1977)或O'Brian-Fleming (1979)等),並據此定義提早停止試驗的邊界值(boundary)及相應之顯著水準。
  2. 是否組成「獨立資料監視委員會(Independent Data Monitoring Committee,IDMC)」
    獨立資料監視委員會原則上由獨立於廠商及試驗主持人之外部臨床及統計專家所組成,除監視試驗的安全性外,並執行期間分析。而每次期間分析,委員會將根據統計分析結果,考量各層面經過討論,責成繼續試驗或停止試驗的決議,向廠商提出。
  3. 整體型一誤差(overall Type I error,α)是否維持雙尾(two-sided)0.05或以下。
    一般期間分析若允許因療效太好而提前停止試驗,則每多做一次期間分析,即增加發生型一誤差的機會,因此每次期間分析之顯著水準均必須經過調整,以確保整體型一誤差不超過雙尾0.05。但若試驗設計期間分析結果可因療效無益(futility)而提前停止試驗時,則療效無益邊界值(futility boundary)的設定,一般皆不列入整體型一誤差調整的考量中。
  4. 是否根據期間分析結果從事「調整設計(adaptive design)」
    試驗如果將根據期間分析結果,對決定樣本數的參數值假設有所調整,以重新估計樣本數;或根據期間分析結果,決定是否更改試驗設計由原較優性試驗(superiority trial)更改為不劣性試驗(non-inferiority trial)等,原則上須於計畫書中預先載明調整設計的計劃。由於調整設計迄今仍為頗具爭議性問題,於計劃階段宜訂有標準操作程序(Standard Operation Procedures;SOP),法規審查將審慎評估其適當性及是否造成執行上的偏差。

 

(English)


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