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藥品審查

【核醫放射性藥品】 核醫放射性藥品於國內申請IND時,化學、製造與管制(CMC)、藥動(PK)及藥毒理(PT)方面應提供那些技術性資料?

更新日期:2018-10-15  |  點閱次數 : 1345 次 

化學製造與管制(CMC)部分

Q1:

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時,應提供哪些化學、製造與管制(CMC)技術性資料?

A1:

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時,應提供以下CMC技術性資料:

1.     放射核種(Radionuclide)。

(1)   一般資料(含命名、一般性質)。

(2)   製造(含製造廠、製程及製程管制描述等)。

(3)   放射核種管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

2.     前驅物(Precursor, 即非放射性中間體)。

(1)   一般資料(含命名、結構、一般性質) 。

(2)   製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等) 。

(3)   特徵及結構鑑定。

(4)   前驅物管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(5)   對照標準品或對照物質。

(6)   容器封蓋系統。

(7)   安定性。

3.     原料藥*(Drug substance)

(1)   一般資料(含命名、結構、一般性質) 。

(2)   製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等) 。

(3)   原料藥管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(4)   對照標準品或對照物質(含非放射性原料藥對照標準品之製程、結構鑑定及批次分析資料) 。

*若原料藥與成品為連續製程,則須提供原料藥之一般資料及對照標準品或對照物質,原料藥之製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等)應納入成品部分。

4.     成品(Drug product)

(1)   性狀及配方組成。

(2)   製造(含製造廠、製程及製程管制描述等) 。

(3)   賦形劑管制。

(4)   成品管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(5)   對照標準品或對照物質。

(6)   容器封蓋系統。

(7)   安定性。

 

Q2:

臨床試驗使用之核醫放射性藥品是否應提供安定性試驗資料?

A2:

是的,一般而言,核醫放射性藥品之架儲期較短,為確保受試者使用核醫放射性藥品之品質,核醫放射性藥品應訂定適當之架儲期與儲存條件,且應提供安定性試驗計畫書。原則上應提供三批試驗批次之安定性試驗結果,以支持臨床試驗藥品於該儲存條件與期間之品質。

 

Q3:

如何訂定非經胃腸道給藥之核醫放射性藥品的細菌內毒素 (bacterial endotoxins) 限量(EU/mL)?

A3:

對於非經腦脊髓膜內注射之核醫放射性藥品,其成品細菌內毒素之限量為175/V,其中,V為人體最大建議劑量(以體積計),單位為mL。對於經腦脊髓膜內注射之核醫放射性藥品,其成品細菌內毒素之限量為14/V,其中,V為人體最大建議劑量(以體積計),單位為mL。詳細內容可參考USP<85>。

 

藥動(PK)部分

Q1:

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時,應提供藥動方面技術性資料?

A1:

根據核醫放射性藥品臨床試驗基準,應於臨床前於動物評估生物體分佈、藥物轉移、排泄途徑及速率,以建立臨床使用劑量之合適性及藥動採樣時間。若已有人體使用經驗,應提供人體吸收、分佈、代謝、排泄途徑等藥動資料。提醒廠商,若上述資料非為試驗藥品,引用國外文獻資料時,應建立相關資料之連結性。此外,若試驗藥品含新賦型劑或新載體,亦需檢附相關動物及/或人體藥動資料。

 

藥毒理(PT)部分

過去國內公告之「核醫放射性藥品審查基準」與「核醫放射性藥品臨床試驗基準」兩份基準主要是十大先進國已核准或國內臨床使用已久具豐富臨床使用經驗之核醫放射藥品[包括:核種與未標幟部份(unlabeled moiety)]進行規範,然而由於生技製藥技術進展日益進步,目前公告的這兩份基準已無法完全符合目前核醫放射藥品開發之法規科學需求。有鑑於目前核醫放射藥品相關法規尚未更新,因此先公告幾種常見核醫放射藥品開發情境之臨床前藥毒理法規審查要求問答集,以做為國內業者開發核醫放射藥品時之法規科學參考。若有不符合以下問答集情境之核醫放射藥品開發者,可向查驗中心申請諮詢輔導。

Q1:

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為國內已核准上市,應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A1:

若申請藥品僅涉及新適應症新藥開發,應提供新適應症之有效性證明,包含最佳示蹤劑量與臨床用法探索,安全性藥理及毒理相關資訊得引用已核准產品之技術性資料。若涉及新劑型、新使用途徑、新使用劑量或新單位含量新藥開發,除有效性證明外,應提供相應之一般毒理試驗資訊,以銜接已核准藥品之安全性資訊。

若為學名藥,原則上不需提供額外藥毒理技術性資料供審。

上述情境若申請查驗登記之藥品非原廠已核准藥品之新藥或學名藥開發,則須視與核准藥品於CMC及藥物動力學相關技術性資料是否具可比較性與連結程度,以決定核准產品技術性資料之引用範圍。

 

Q2:

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為十大先進國已核准上市,國內屬新成分新藥者,應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A2:若產品為原廠藥申請輸入查驗登記,應提供原申請十大先進國查驗登記之完整臨床前藥毒理技術性資料供審。若產品之放射核種及未標幟部份(unlabeled moiety)分別為十大先進國已核准,具豐富臨床使用經驗,唯其組合不同者,除應提供有效性證明外,建議參考衛署88年公告之「核醫放射藥品審查基準」提供臨床前藥毒理技術性資料。

 

Q3:

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品於放射核種或未標幟部份(unlabeled moiety)為全球未上市,應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A3:

這類藥品應依新成分新藥查驗登記要求,提供完整之臨床前藥毒理技術性資料,包含主藥效試驗、次藥效試驗、安全性藥理、一般毒理(囓齒類與非囓齒類)、基因毒理(主要針對未標幟部份)、生殖發育毒理及光毒性等相關試驗與評估,樞紐性臨床前安全性試驗(包括安全性藥理及毒理試驗)應符合GLP規範。衛署88年公告之「核醫放射藥品審查基準」僅適用於十大先進國已核准且具豐富臨床使用經驗之藥品。建議可參考衛福部公告最新版之「藥品非臨床試驗安全性規範」及USFDA於2004年公告之「Developing Medical Imaging Drug and Biological Products」提供臨床前藥毒理技術性資料供審。

 

Q4:

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為生物製劑,應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A4:

若產品屬抗體或其它生物製劑,需額外考量免疫原性及物種專一性等臨床前相關議題,除前項Q&A所述之法規指引外,建議另外參考ICH S6(R1)規範及USFDA公告之「Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use」提供臨床前藥毒理技術性資料供審。

 

Q5:

申請臨床試驗或查驗登記之核醫放射藥品若為「治療用」,應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A5:

治療用核醫放射藥品於法規管理上與一般藥品相同,臨床前藥毒理部份應依我國公告之「藥品查驗登記審查準則」提供完整技術性資料供審。

 

Q6:

國內執行核醫放射藥品之臨床前安全性藥理及毒理GLP設施不完善,是否能以藥品未標幟部份(unlabeled moiety)執行GLP試驗,以支持核醫放射藥品臨床使用之安全性?

A6:

若使用核種具人體使用經驗可支持安全性,且廠商能證實核醫放射藥品之放射核種標幟與否,不影響其藥物動力學相關特性,得以未標幟部份(unlabeled moiety)執行符合GLP規範之安全性藥理及毒理試驗。唯仍應提供放射核種與該核醫放射藥品之輻射劑量學及組織最大暴露安全性等相關資訊供審。對於全球未上市且不具豐富人體使用經驗之新放射核種,仍應提供以包含該核種之核醫放射藥品執行之GLP安全性藥理及毒理試驗,支持其臨床使用之安全性。

 

(English)


上一筆 【BIO】如何定義特定幹細胞並執行鑑別分析?
下一筆 廠商擬於國內執行銜接性試驗,對於該臨床試驗之設計,可否向CDE申請諮詢?