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藥品審查

【藥理/毒理】動物重覆劑量毒性試驗的時間長短,其要求原則為何?

更新日期:2019-01-30  |  點閱次數 : 280 次 

執行藥品非臨床安全性試驗之重覆劑量毒性試驗,其給藥的頻率與時間長短,通常與想要進行臨床試驗與上市後臨床使用的期間、規模與治療用途有關。一般而言,其毒性試驗的給藥頻率與時間,在臨床試驗階段最少需要等於人體臨床使用頻率與時間。

然而在查驗登記階段,化學藥品通常會依照FDA藥字第1031405812號公告之「藥品非臨床試驗安全性規範(第五版)」及ICH M3(R2)規範 (表一、表二)。有關生物製劑與抗癌藥品,可參考「藥品非臨床試驗安全性規範(第五版)」及ICH S6(R1)與ICH S9,若符合者,則於查驗登記階段生物製劑與抗癌藥之動物毒理試驗最長執行期分別為六個月及三個月。

 

表一、建議支持臨床試驗執行所需進行之重覆劑量毒性試驗時程 

 

臨床試驗最長執行時程

建議支持臨床試驗執行所需進行之最短重覆劑量毒性試驗時程

囓齒類

非囓齒類

最多2週

2週a

2週a

介於2週至6個月

同臨床試驗b

同臨床試驗b

超過6個月

6個月b,c

9個月b,c,d

  1. 延伸性單一劑量毒性試驗代替兩個星期的試驗,可支持單劑量使用於人體之臨床試驗。低於14天之臨床試驗可以執行相同時間之毒性試驗來支持。
  2. 某些狀況,當已獲得囓齒類及非囓齒類3個月的試驗資料,且完整之慢性毒性試驗已開始進行,並符合當地政府臨床試驗法規執行程序下,可繼續執行超過3個月之延伸性臨床試驗。對於嚴重或危及生命的適應症,或在逐案原則(case-by-case)的基礎上,完整的慢性囓齒類動物試驗報告及進行中的非囓齒類剖檢(necropsy)資料,可支持此延伸性試驗研究。然而,仍應在3個月內獲得完整的非囓齒類病理數據。
  3. 當以小兒病患為主要族群時,且現行的動物試驗報告(毒理學或藥理學)確認對標靶器官具潛在發育過影響之疑慮時,在這類案子,以年幼動物開始進行長期毒性試驗之研究是適當的。
  4. 以下例子在非囓齒類動物可接受執行6個月的動物試驗:
  1. 當免疫原性或耐受性之研究已於較長期的試驗中執行時。
  2. 臨床實試執行超過6個月之短期重覆藥物曝露,例如,間歇性治療偏頭痛、勃起功能障礙,或者單純皰疹。
  3. 用以降低癌症復發危險性之慢性長期使用藥物。
  4. 預期使用此藥物治療之適應症患者壽命很短。

表二、建議足以支持新藥上市所需執行之重覆劑量毒性試驗時程 

 

臨床使用時程

囓齒類

非囓齒類

最多2週

1個月

1個月

2週至1個月

3個月

3個月

1個月至3個月

6個月

6個月

超過3個月

6個月c

9個月c,d

注意:注釋c,d 請參閱表一


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